Главная | Новости | Ген LEF1 - возможная мишень для разработки лекарств для лечения БАР

Новости

Ген LEF1 - возможная мишень для разработки лекарств для лечения БАР


Биполярное аффективное расстройство (БАР) характеризуется наличием депрессивных и маниакальных эпизодов, встречается у 2% населения планеты и оказывает существенное влияние на повседневную жизнь пациентов. Используемым в качестве первой линии лечения стабилизатором настроения является литий. В практике до 20-30% пациентов не отвечают на литий и антипсихотики второго поколения, что влечет за собой подбор комбинированной психофармакологической терапии, которая сопряжена с большим риском нежелательных лекарственных взаимодействий, побочных эффектов и высокими экономическими затратами. Это обуславливает необходимость разработки более эффективных, переносимых и безопасных методов лечения БАР.

Литий используется в лечении и исследованиях БАР уже более 70 лет, и понимание механизма его действия способствует углублению знаний о данном расстройстве и способах его лечения. Так, моделирование БАР с использованием нейронов зубчатой извилины гиппокампа, полученных из индуцированных плюрипотентных стволовых клеток (иПСК) пациентов с БАР, ранее показало повышенную возбудимость нейронов, которая устранялось посредством применения лития. Santos R et al. в своем исследовании изучали пациентов с БАР I типа, участвовавших в генетических исследованиях в Университете Далхаузи в Новой Шотландии, Канада, с целью поиска мишени для разработки новых методов лечения. Ученых интересовало, что вызывает резистентность к литию в нейронах, полученных из иПСК, у пациентов, которые не отвечают на литий клинически. 

Wnt – один из важнейших сигнальных путей в клетке, основной центр клеточного действия лития. Механизм действия лития связан с влиянием на сигнальный путь Wnt/β-катенин путем ингибирования киназы гликогенсинтазы 3β (GSK-3β) и высвобождения β-катенина, который образует ядерный комплекс с транскрипционными факторами TCF/LEF1, активируя программу транскрипции Wnt/β-катенина. Santos R et al. в ходе изучения нейронов, полученных из иПСК пациентов с БАР, не отвечающих на лечение литием, в результате секвенирования ДНК установили, что данные нейроны отличаются от контрольных и Li-реактивных нейронов, и различия эти увеличиваются в процессе дифференцировки. Авторы сообщают, что активность сигнального пути Wnt/β-катенин серьезно нарушена, а экспрессия гена LEF1, терминального гена сигнального пути Wnt, снижена в Li-нереактивных нейронах.

Таким образом, снижение уровня LEF1 было ответственно за повышенную активность нейронов и устойчивость к литию в культивируемых нейронах. Результаты данного исследования позволяют рассмотреть LEF1 как потенциальную мишень для новых препаратов терапии БАР, и его модуляция может быть ключевым фактором в повышении эффективности терапии пациентов, не отвечающих на литий.

Источник: https://www.psychiatryadvisor.com/home/topics/mood-disorders/bipolar-disorder/downregulation-of-the-lef1-gene-may-be-responsible-for-lithium-resistance/ 

https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/33398088/

Для цитирования: Santos, R., Linker, S.B., Stern, S. et al. Deficient LEF1 expression is associated with lithium resistance and hyperexcitability in neurons derived from bipolar disorder patients. Mol Psychiatry 26, 2440–2456 (2021) https://doi.org/10.1038/s41380-020-00981-3

Имеются противопоказания. Перед назначением, препаратов упомянутых в данном материале, пожалуйста, ознакомьтесь с инструкциями по медицинскому применению.

Материал подготовлен для раздела официального сайта Российского Общества Психиатров  «Шизофрения INFO»  https://psychiatr.ru/schinfo



Тэги:

шизофрения (601) расстройства шизофренического спектра (44) отдаленный катамнез (3) амбулаторная психиатрическая помощь (10) БАР (13) диспансерное наблюдение (9)


Чтобы увидеть комментарии Вы должны зарегистрироваться как специалист